• <option id="my2w4"><menu id="my2w4"></menu></option>
  • <tbody id="my2w4"><input id="my2w4"></input></tbody>
  • 產品分類 PRODCT
    新聞詳情

    施一公研究組在《自然》發表論文報道人體γ-分泌酶原子分辨率三維結構為理解老年癡呆癥發病機理提供重要基礎

    日期:2022-05-20 05:15
    瀏覽次數:2915
    摘要: 轉發清華大學新聞網新聞: 施一公研究組在《自然》發表論文報道人體γ-分泌酶原子分辨率三維結構 為理解老年癡呆癥發病機理提供重要基礎 清華新聞網8月18日電 8月18日,清華大學生命學院施公教授研究團隊在《自然》(Nature)在線發表了題為《人源γ-分泌酶的原子分辨率結構》(An atomic structure of human γ-secretase)的文章,報道了分辨率達3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結構,并且基于結構分析研究了γ-分泌酶致病突變體的功能,為理解γ-分...

    轉發清華大學新聞網新聞:

    施一公研究組在《自然》發表論文報道人體γ-分泌酶原子分辨率三維結構


    為理解老年癡呆癥發病機理提供重要基礎





    清華新聞網818日電 818日,清華大學生命學院施一公教授研究團隊在《自然》(Nature)在線發表了題為《人源γ-分泌酶的原子分辨率結構》(An atomic structure of human γ-secretase)的文章,報道了分辨率達3.4埃的人體γ-分泌酶的電鏡結構,并且基于結構分析研究了γ-分泌酶致病突變體的功能,為理解γ-分泌酶的工作機制以及阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)的發病機理提供了重要基礎。


    說明: http://news.tsinghua.edu.cn/publish/news/4205/20150818/80941439860376152.jpg


     人體γ-分泌酶3.4埃三維結構。


    阿爾茲海默癥是類神經退行性**,又稱老年癡呆癥,是當今面臨的為嚴峻的老年神經退行性**之。臨床表現為腦組織切片中出現淀粉樣斑塊,神經元逐漸死亡,認知和記憶能力受損,病人逐漸喪失獨立生活能力,后腦功能嚴重受損直至死亡。美前總統里根和英前相撒切爾夫人都罹患該**。統計結果表明,在65歲以上人群中,其發病率達10%,在85歲以上人群中,發病率更是達到30-50%;我目前患該病的人口達500萬,約占患者總數的四分之,并且由于預防**手段不足,缺乏特效**,該**逐漸有發病年齡提前,發病人數增加的趨勢,不但給病人及屬造成大痛苦,也同時為社會帶來沉重負擔。


    盡管如此,阿爾茲海默癥的發病機理尚有待揭示。目前研究已知β-淀粉樣沉淀(β-amyloid)是該病的標志性癥狀之。而β-淀粉樣沉淀的產生是APP蛋白經過系列蛋白酶切割產生的短肽聚集而來。在此切割過程中,關鍵的蛋白酶是γ-分泌酶(γ-secretase)。γ-分泌酶由四個跨膜蛋白亞基組成,分別為PresenilinPS1)、Pen-2、Aph-1Nicastrin。其中,編碼PS1蛋白的基因中有200多個突變與AD病人相關,而PS1正是行使酶切功能的關鍵活性亞基。這些突變有可能導致PS1功能異常而引起阿爾茲海默癥的發生。γ-分泌酶在阿爾茲海默癥的發病中扮演著重要角色,很多**的研發直接以γ-分泌酶作為靶點,希望通過調節其活性來****。三維結構信息的缺失和突變致病機理的不明使得**研發受到很大限制,所以獲取其三維結構至關重要。但是γ-分泌酶是個膜整合蛋白復合體,此前預測跨膜螺旋達到19個,其三維結構研究直存在很多困難,瓶頸是獲得性質良好適合結構生物學研究的重組蛋白復合體。


    說明: http://news.tsinghua.edu.cn/publish/news/4205/20150818/83361439860376477.jpg


     PS1與阿爾茨海默病相關突變的結構和生化分析。


    施一公教授2006年在清華大學建設實驗室之初,就將揭示阿爾茲海默癥的發病機理作為重點研究方向,其中個主要環節是解析γ-分泌酶的分辨率結構,揭示Presenilin突變體的致病機理。他們經過長期不懈的努力,積累了大量經驗教訓,終于在近年取得系列重要突破:


    201212月,施一公研究組在《自然》(Li et al, Nature)報道PS1**同源蛋白PSH的晶體結構,并根據同源性次構建了PS1的結構模型,揭示了PS1的結構折疊,并在結構上初步分析了在阿爾茨海默癥病人中發現的PS1突變位點;


    20146月,施一公研究組與英MRC分子生物學實驗室白曉晨博士和Sjors Scheres研究員合作在《自然》報道了分辨率為4.5埃的γ-分泌酶復合物電鏡結構,觀察到了其跨膜區域呈馬蹄形排布的結構,但是受限于分辨率,無法準確區分各個亞基的具體排布(Lu et al, Nature);


    20149月,施一公研究組在《美科學院院刊》(PNAS)發表文章,報道了其中個亞基Nicastrin同源蛋白胞外結構域的分辨率晶體結構,推測了Nicastrin在底物招募過程中可能的機制,并且根據同源性構建了人源Nicastrin 胞外結構域的結構,結合該結構與此前解析的PSH晶體結構和4.5埃分辨率電鏡結構,他們在γ-分泌酶跨膜區辨認出了PS1,并進步推測了該復合物近20個跨膜螺旋的組裝模式,但該結論仍需分辨率的結構驗證(Xie et al, PNAS);


    20153月,施一公研究組在PNAS發表論文,報道PS1的**同源蛋白PSH具有與γ-分泌酶類似的底物切割活性,并且其酶活也受到γ-分泌酶小分子抑制劑的抑制,并解析了該抑制劑與PSH的復合物結構,揭示了其抑制位點,從而使得PSH可以作為個研究成本相對低廉的替代品來進行γ-分泌酶調控小分子的初步篩選(Dang et al, PNAS);


    20154月,施一公研究組在PNAS發表論文,報道人源γ-分泌酶4.3埃的冷凍電鏡三維結構。與年之前的4.5埃結構相比,盡管分辨率只提0.2埃,但是跨膜區密度質量有了大提。此外他們在PS1N端連接T4-溶菌酶蛋白,從而準確定位出PS1的第個跨膜螺旋,并在此基礎上判斷出四個亞基,驗證了在2014PNAS文章中推測的組裝方式。此外,他們利用性質非常緩和的去污劑制備樣品,證明電鏡觀察到的結構并未因蛋白純化和冷凍制備而受到影響。這個結構也是清華大學電鏡平臺的K2電子探測相機自2014年暑期正常運轉之后解析出的小分子量的結構(Sun et al, PNAS)。


    說明: http://news.tsinghua.edu.cn/publish/news/4205/20150818/31731439860376748.jpg


    γ-分泌酶四個亞基跨膜區間的相互作用。


    新發表的Nature論文是施一公研究組與英研究組合作的延續,在獲得純度好、性質均的蛋白樣品的基礎上,通過收集更多的數據、大量的計算和升的分類方法,計算構建出了3.4埃的原子分辨率的γ-分泌酶的三維結構,可以觀察到大部分氨基酸的側鏈以及胞外區部分糖基化修飾和結合的脂類分子。在分辨結構的基礎上,施公研究組對PS1上的致病性突變體進行了研究,發現這些突變主要集中在兩個較為集中的區域內,分別為跨膜區TM2-5以及TM6-9。他們對于其中些突變體進行了生化性質的研究,發現這些突變會影響γ-分泌酶對于底物APP的酶切活性,然而對切割活性的影響卻有所不同,因此對于已有的阿爾茲海默癥的發病機理提出了些新的探討。


    這項新的研究結果次在上展示了γ-分泌酶的原子分辨率結構,并且在結構信息的基礎上分析了人們關心的γ-分泌酶中催化亞基PS1上的致病性的突變,研究了突變體的生化活性,對于更進步了解γ-分泌酶切割底物的機制以及研究阿爾茲海默癥的發病機理具有為重大的意義,也為開發潛在的**阿爾茲海默癥的效**提供了重要的分子基礎。


    在清華大學生命學院隋森芳院士指導下獲得博士學位后在英MRC分子生物學實驗室從事博士后研究的白曉晨博士、清華大學生命學院博士后閆創業與博士生楊光輝為本文共同第作者。本工作獲得了科技部、自然科學基金委以及生命科學聯合中心的經費支持。


    相關論文鏈接:


    http://www.nature.com/nature/journal/v493/n7430/abs/nature11801.html


    http://www.nature.com/nature/journal/v512/n7513/full/nature13567.html


    http://www.pnas.org/content/111/37/13349.short


    http://www.pnas.org/content/112/11/3344.short


    http://www.pnas.org/content/112/19/6003.long


    http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14892.html


     


     供稿:生命學院 編輯:蕾蕾


    http://news.tsinghua.edu.cn


    [更新:2015-08-18 09:36:24]




     






    原文鏈接:http://news.tsinghua.edu.cn/publish/news/4209/2015/20150818090501361586599/20150818090501361586599_.html



    滬公網安備 31010602002613號

    欧美午夜一区二区福利视频
  • <option id="my2w4"><menu id="my2w4"></menu></option>
  • <tbody id="my2w4"><input id="my2w4"></input></tbody>